남궁석
고려대학교농화학과를졸업하고동대학원에서생화학전공으로석사학위와박사학위를받았다.미국예일대학교와펜실베이니아대학교에서박사후연구원을마치고이후충북대학교농업생명과학대학축산식품생명과학부초빙교수로근무했다.현재SLMS(SecretLabofMadScientist)대표및(주)오름테라퓨틱기술자문을맡으며과학저술과연구컨설팅을비롯해구조기반신약연구를병행하고있다.다양한플랫폼과강연을통해생명과학에관한대중의인식을높이고자노력하고있다.지은책으로는《암정복연대기》,《바이러스,사회를감염하다》,《과학자가되는방법》,《세포:생명의마이크로코스모스탐사기》등이있으며,공저로《4차산업혁명이라는유령》이있다.
서문
1장세포의‘주기율표’를찾아서
인체를구성하는세포
세포를구분하는방법
RNA와세포
단일세포RNA-seq
인간게놈프로젝트와세포의미스터리
유전체의3차원구조
세포아틀라스프로젝트
2장세포를‘보다’
현미경의발명
로버트훅과‘셀’
살아있는세포를보다
해부학과현미경의만남
3장세포이론
광학현미경의개선
세포이론의태동
세포는세포로부터
화학공업의발전과세포염색
뉴런주의(NeuronDoctrine)의탄생
4장세포를만드는정보
전성설
난자와수정을발견하다
다윈의‘제뮬’과‘범생설’
플레밍과염색체
염색체의중요성을알아본보베리
성을결정하는염색체
모건,초파리,유전자지도
5장생명의화학공장,세포
유기물질을‘합성’하다
유스투스리비히와생물화학
실험생리학의확립
단백질의발견
발효와효소
단백질과효소의관계
에너지를생산하고소비하는화학공장
에너지화폐‘ATP’
6장세포생물학의탄생
원심분리기
생체막
세포구조물의원심분리
전자현미경의등장
세포발전소,미토콘드리아
소포체와리보솜
세포단백질의‘요람에서무덤까지’
세포생물학의탄생
7장유전자전성시대
프리드리히미셔와‘뉴클레인’
DNA구성물질의결정과4염기모델
폐렴균이알려준유전물질
이중나선
하나의유전자,하나의효소(단백질)
DNA로부터단백질까지‘중심원리’의완성
진핵세포는다르다
재조합DNA기술
8장세포수명
시드니링거와링거액
최초의동물세포체외배양
알렉시카렐의‘불멸세포’
세포배양기술의발달
헬라(HeLa)
헤이플릭의한계(HeyflickLimits)
텔로미어
9장죽지않는세포
성게알에서얻은힌트
환경요인과병원체에의한발암
필라델피아염색체
암유전자(oncogene)
암억제유전자(tumorsuppressor)
암전이
암의특징
10장세포복제
유전물질을복제하는시기
방추사와그구성물질
성숙촉진인자(MPF)
돌연변이효모와세포주기조절
MPF=사이클린+cdc2
단백질분해와사이클린조절
분열체크포인트
DNA손상과체크포인트
세포자멸사
11장세포골격
근육을움직이는단백질,마이오신
액틴의발견
슬라이딩필라멘트모델
액틴과마이오신에대한분자단위의이해
근육세포가아닌세포에있는액틴과마이오신
미세소관이란트랙위에서달리는키네신
세포를움직이게하는액틴
세포분열을일으키는액틴
12장세포발생의미스터리
모자이크이론
발생조절이론
모포젠(morphogen)
초파리발생유전학과모포젠의발견
분화하는세포들의유전정보
조혈줄기세포
13장후성학과줄기세포
포유류의배발생과정
테라토마와배아줄기세포
분화하는세포의DNA에서일어나는변화
DNA메틸화와유전자발현조절
히스톤과크로마틴
동물발생과후성학적변화
리프로그래밍,후성학적표지의초기화
유도만능줄기세포
세포직접리프로그래밍
14장세포치료와불사의꿈
장기이식과이식거부현상
조직접합성복합체
MHC,세포성면역의핵심단백질
조혈줄기세포와백혈병치료
인간배아줄기세포
핵치환줄기세포
인간복제배아줄기세포는가능한가?
줄기세포치료의현실
오가노이드(organoid)
면역세포를변형한암치료(CAR-T세포)
15장살아있는세포의영상화
면역형광염색법과형광현미경
살아있는세포의현미경관찰
GFP,녹색형광단백질
광학현미경의한계를넘어서
살아있는세포의영상화와입체영상기술
16장인간게놈프로젝트,그후
세포의설계도
인간게놈프로젝트
모델생물의염기서열결정
민간과공공부문의경쟁
인간유전체의의미
개인의유전적차이세포마다차이가나는이유
유전체읽기와유전체고쳐쓰기
에필로그:생물학자는인공세포의꿈을꾸는가
시스템생물학:전체적인관점에서다시보는세포
모델화와예측
합성생물학:만들지않으면이해할수없다?
단백질디자인
세포내회로의재설계
참고문헌
인명찾아보기
용어찾아보기
컬러화보
세포의‘주기율표’란
원소주기율표는발표된1869년이전까지발견된원소들을원자량,화학적성질에따라배열하고분류한표이다.세포로이와비슷한표를작성하려면세포의성질과종류를확정해야한다.세포의종류정도는모두파악되어있지않겠나싶은데,그렇지가않다.“세포에대한이해가늘어나면서비슷하게생긴세포라도조금씩기능이다르고,같은기관과조직에도기능이다른세포가있다는사실이밝혀졌”기때문이다.(17쪽)원소주기율표는미발견원소의존재와그성질을예측하는틀이되어주지만,세포관련연구결과중에는그런이론이없다.세포의종류와성질(기능)을결정하는것은단백질이다.한개의세포에서만들어지는단백질은약2만종류다.단백질이다르면다른검출법을사용해야한다.인체를구성하는세포의개수는,추정치이긴하지만약37조개에이른다.인간게놈프로젝트가국제공동연구로진행되었던것처럼세포의종류를나누고성질을결정해인체의세포지도를그리자는웅장한프로젝트가2016년출범했다.2003년인간게놈프로젝트가종료된후로생물학계의최신거대공동연구과제이다.앞서언급한바와같이생물학계의연구는기기나실험방법이뒷받침되지않는한불가능한경우가많았다.‘세포아틀라스프로젝트’가제안될수있었던기술적배경에는‘단일세포RNA-Seq’이있다.명칭그대로세포1개의RNA를추출해서염기서열을분석하는기술이다.대개염기서열분석기에DNA나RNA를넣어서돌리려면최소한마이크로그램단위의양이필요하다.세포1개에들어있는RNA의양은약10-30피코그램(마이크로그램의100만분의1)이므로,100만개이상의세포가필요하다.그것도똑같은세포100만개여야한다.단일세포RNA-Seq은세포1개에들어있는극미량의RNA를증폭할수있다.기술을확보했으니,이제문제는37조개라는천문학적숫자다.세계의연구자들이열두가지생물학적시스템을나누어연구하고있다.(29쪽)2017년에발간된프로젝트의첫백서에는“아무리단일세포분석기술이발전하더라도약37조개로추산되는인체의모든세포를살펴볼수없다는점이명시되어있다.”.(27쪽)과연목표대로완벽한세포지도가작성될지귀추가주목된다.
광학현미경과세포염색법으로발견한것들
2장부터4장에서다루는내용이다.생물학역사의여명기에는‘광학현미경’이있었다.로버트훅이당시‘핫아이템’이던광학현미경을사용해비록‘죽은’식물세포의흔적이긴했지만세포를‘보았다’.현미경만있으면훅과같은새로운발견의주인공이될수있었다.해부학에서도현미경관찰로의학사에중요한기록을남겼다.3장에서다루는세포이론이란근대과학이일어나기이전의세계관에기반한사변적생명관을극복하고처음으로관찰에기반하여세포에대한올바른이해를정리한세가지대원칙을일컫는다.세포이론이확립되자,다세포생물의다양한세포가갖는성질이어떻게유래하는지를밝히려는시도들이이어졌다.수정란을이용해개체발생을연구하는발생학자들과세포분열을연구하던학자들의연구가중요한성과로소개된다.독일의동물학자테오도어보베리는염색체의중요성을최초로알아본인물이었다.1899년세명의식물학자에의해우연히멘델의논문이발견되면서그의유전법칙이알려지게되었고,그덕분에멘델이말한유전인자가염색체라는주장이제기되었다.초파리유전학자로유명한토머스모건은초파리돌연변이연구를통해처음으로유전자지도를작성했다.
세포와생화학,세포생물학,유전학이라는신학문의등장
각각5장(생화학),6장(세포생물학),7장(유전학)의내용이다.화학이발전함에따라유기물과무기물에대해올바르게이해하게되자,생명현상을화학에기반하여설명하고자한연구에서중요한성취들이잇따랐다.특히단백질에관해새롭게밝혀낸것이많았다.가장대표적으로는생명체내에서발생하는화학반응을촉매하는물질의정체가단백질이라는것을이해하게된사례를들수있다.이촉매물질에‘효소’라는이름을붙인것은1877년이었지만,당시에는단백질을순수하게정제하는기술이없어여러화학물질에섞여발견된단백질이효소일거라고단언할수없었다.그러다1926년이되어서야제임스섬너라는미국의생화학자가효소로부터순수한단백질결정을분리하게되어효소가단백질임을확정할수있었다.효소를화학적으로이해하게되면서물질의분해대사와합성대사,그리고이두대사경로의사이를잇는것이ATP라는화학에너지라는사실도밝혀졌다.
유전자의실체를파악하는것은쉽지않았다.단백질과DNA가유전물질후보로경쟁했는데,당시생물학자와생화학자대다수는종류가다양한단백질이유전물질일거라고믿었다.DNA가당시연구자들에게확신을주지못했던이유는‘프리드리히미셔와뉴클레인’파트에서자세히소개된다.DNA가유전물질로판명난후,오늘날분자생물학이라고불리는학문의성과가실로어마어마하게쏟아져나왔다.특히코돈(codon,유전암호)이아미노산과어떻게대응하는지에대한해설은‘DNA로부터단백질까지중심원리의완성’파트를읽어보면충분히이해할수있다.당시미국의내로라하던과학계명망가들이이유전암호를풀기위해‘RNA타이클럽’이라는모임을만들어연구하고도(심지어천재물리학자리처드파인먼도잠시발을담갔다)결국고배를마셨던일화는하나의소사로서읽을거리를제공한다.분자생물학의영향력은사실지금도쟁쟁하다할수있는데,‘중심원리’에정면으로위배되는현상이발견되면서당시연구자들은큰충격에빠지게된다.
세포는불멸하지않는다
8장은세포에수명이정해져있다는사실을밝히는전과정을찬찬히짚어본다.세포는제때에죽어야생명이살수있다는원리를몰랐을때있었던불가사의한사건(‘알렉시카렐의불멸세포’),자궁경부함환자였던헨리에타랙스의몸에서떼어낸암세포가수십년동안연구용으로이용되었던흑역사를전하는‘헬라세포’이야기도소개된다.9장은세포에주어진수명을거부하고무한증식하는악당,암세포에관해연구된내용이자세히다뤄진다.이장에서소개된‘라우스육종’처럼바이러스가일으키는암도있지만,인간이걸리는암의원인은대부분염색체이상(유전자돌연변이)이다.신기한것은암에걸리기가그렇게쉽지않다는사실이다.세포는암을억제하는유전자도가지고있기때문이다.유전자에변이가발생하면‘암억제유전자’가발동해서DNA손상을수선하게되는데몇단계공정으로도복구되지않으면최종적으로는세포자멸사의스위치를켜지만,이것마저도실패한다면정상세포는암세포가되고만다.이처럼암세포의무한증식하는성질은암유전자와암억제유전자가주로세포분열과관련된세포주기를조절하는단백질의기능에관여하기때문이다.10장을통해서는세포주기에관해상식선에서알고있는것보다깊이있는사실들을이해할수있다.
세포의다양성,생명현상의복잡성,단백질의연쇄와접힘
11~15장에서는각장마다익히잘알려진지식과알려지지않는내용을골고루다루고있다.장마다내용이다르지만,‘단백질’이라는열쇳말을중심으로읽는다면세포와생명현상과단백질의유기적인상관성을심층적으로이해하는데도움이될것이다.세포단백질들중독특한역할을맡고있는단백질을소개하는11장(세포골격)도흥미로운데,여러가지줄기세포와단백질의기묘하고도신비로운역할을접할수있는13장을가장흥미진진한챕터로소개하고싶다.
13장에서다뤄지는내용은후성학(혹은후성유전학)이밝혀낸성과들이다.이이야기를하려면12장끄트머리에등장하는중요한실험을먼저살펴보는게좋다.1950년대까지도수정란으로부터분화되는세포들에어떤변화가일어나는지이해하지못하고있었다.2차대전이끝나고관련연구가재개되었다.미국의로버트브리그스와토머스킹은개구리알에가느다란바늘로구멍을내고이구멍을통해핵을제거했다.그리고여기에포배기배아의세포와신경배의세포를각각넣어보았다.포배기세포는원래수정란에있던핵처럼정상적으로발생하여올챙이가태어났지만,신경배세포는그렇지못했다.이들은“신경배이후의단계가되면핵의유전정보에불가역적인변화가일어”났기때문에발생이실패했다는결론을내렸다.또다른실험을통해서는“발생단계가진행됨에따라핵을이식한알의발생률이떨어진다는사실도알게되었다.그리하여1950년대에는생물의세포는발생을하면서서로다른유전정보를갖게된다는것이정설처럼받아들여지게되었다.”(257쪽)
그러나1956년옥스퍼드대학교의대학원생이던존거든이브리그스팀의실험을재현해보았다.그런데포배기이상발달한세포핵을이식해도정상적으로올챙이가태어났다.거든의실험이의미하는바는분화를마치고운명이결정된체세포로부터도발생이가능하다는것이며,체세포도수정란과똑같은유정정보를가지고있다는것이다.또한거든은의도하지않았지만체세포복제생물의가능성을보여주는실험에도성공한것이었다.체세포로부터발생이이뤄졌다는것은체세포가어떤세포로건분화할수있는줄기세포처럼만능성을획득했다는의미이다.마우스실험으로배아줄기세포를수립한때가1981년이었다.이보다먼저2차대전종전후원폭지생존자들의백혈병치료방법을찾던중골수세포에서조혈줄기세포(조혈모세포)를발견했다.(조혈줄기세포는모든세포가아니라혈액세포로만분화한다.)이모든사실들은세포가발생의정방향을거슬러가역적변화가가능할지도모른다는점을암시했다.
모든세포의유전정보는거의동일하다.그런데도모든세포가모두다른것은DNA염기서열과같은불가역적정보는모두공통적으로부여받지만,발생중세포내외부의상황에따라각기다른단백질이만들어지고그에따라다양한세포로분화한다.그리고세포내에서는각종효소작용에의해가역적변화가수시로발생한다.예를들면어떤염색체를활성화혹은불활성화하여유전자발현의스위치를켜거나끄는식이다.이와관련된‘DNA메틸화’(268~276쪽)에대해서알아보자.
진핵생물의세포에서는DNA의네가지염기중사이토신에메틸기(CH3)가결합하여메틸화현상이일어나는데,메틸화현상은사이토신(C)뒤에구아닌(G)이있는부분에집중되어있다.이부분을‘CpG’라고한다.1975년즈음생물의발생과정에서유전자발현의변화가DNA메틸화와관련있을거라는가설이제기되었고,곧실험적으로증명되었다.그리고1990년대들어서사이토신에메틸기를달아주는효소가발견되었다.DNA메틸기전이효소는염기를메틸화시키지만,DNA의유전정보를바꾸진않는다.사이토신에서메틸기를제거하는탈메틸화효소도있다.이때는제거하는방식에따라다른효소가작용한다.일반적으로보아전사가활발히일어나는유전자의프로모터(전사의시작지점)영역에는메틸기가적은편이고,전사가잘일어나지않는유전자에는메틸기가많은편이다.
분자생물학은모든생명현상을분자단위에서그성질과구조를밝히는학문이다.사이토신의메틸화가유전자발현에영향을주는이유는DNA가핵속에서존재하는모습에기인한다.세포에서합성되는2만여종의단백질중세포핵에존재하는‘히스톤’이라는단백질이있다.히스톤은DNA가감기는실패같은역할을한다.1974년로저콘버그가히스톤단백질의구조를분석했는데,히스톤분자여덟개(히스톤8합체)가모인폴리펩타이드사슬이하나의덩어리를이루고있었다.이덩어리를뉴클레오솜이라고하며이는염색체의DNA가존재하는기본구조이다.뉴클레오솜은기다란DNA가감기는실패같은역할을한다.그리고뉴클레오솜에DNA가감겨있는구조를‘크로마틴’이라고한다.(272쪽그림참고)뉴클레오솜을더욱세밀하게살펴보면DNA실패가매우조밀하여복제가일어나기어려운‘헤테로크로마틴영역’과,반대로조밀도가성글어복제신호를보내는단백질의접근이용이하여복제가잘일어나는‘유크로마틴영역’이구분된다.유크로마틴영역과헤테로크로마틴영역은고정되어있지않고상황에따라변화하는데,이런가역성혹은유동성을조정하는요인이사이토신의메틸화와히스톤꼬리의변형이다.두요인은밀접히연관되어있다.히스톤꼬리란,실패모양의히스톤8합체에DNA가감긴뉴클레오솜덩어리주변으로히스톤이삐져나와꼬리처럼보이는영역을가리킨다.히스톤꼬리에는라이신이라는아미노산이유달리많이있어메틸화,아세틸화와같은다양한화학반응이빈번히일어난다.DNA메틸화와마찬가지로히스톤꼬리에서발생하는화학반응은전사를개시하거나억제함으로써유전자발현을조절한다.
유전자발현이많이일어나면점차헤테로크로마틴구조가많아져복제가일어나기어려워진다.대표적으로는난자와정자가그런세포이다.DNA는많이메틸화되어있고,히스톤꼬리에도헤테로크로마틴의형성을촉진하는변형이많아서RNA를만들기에적합하지않은상태이다.난자와정자는이처럼변화가거의불가능한세포이지만그만큼안정된상태에있다는의미도된다.그런데난자와정자가접합하여수정란이되면기묘한일이벌어진다.
“수정된직후에곧장DNA탈메틸화가시작되고,히스톤꼬리도유크로마틴형성을촉진하는변형이일어나기시작한다.유전자발현을억제하던후성학적표지가제거되는과정은약4세포기까지진행되고,4세포기가끝날즈음에는난자와정자의유전체로부터RNA를전사할준비가갖춰진다.즉생식세포에서유전자의발현을억제해놓았던모든굴레를푸는과정이4세포기까지끝난다.”(278쪽)
후성학적표지란,발생후(epi-genesis)세포에각인되는화학적표지를가리킨다.다시말해염기서열의변화가아니라다양한단백질(주로효소)이사이토신염기와히스톤꼬리에부착했다떨어지면서만들어진가역적흔적인셈이다.
이책에는많은도해를제공하여독자가세포의미세구조를입체적으로이해하고,그안에서벌어지는분자단위의화학현상도보다쉽게이해하도록돕고자했다.(저자가직접그린그림이더많다.)이중두개의그림을들어책소개글을맺어볼까한다.이책에처음으로등장하는그림1.1(유전체의3차원구조.25쪽)과그림13.3(히슨톤단백질의뉴클레오솜단위체,272쪽)이다.당연한이야기지만,인간이아는한생명중에는점이나선으로존재하는것은없다.그리고생명은세포가없었다면출현할수없었다.세포자체는물론이고,세포의기능적구조적단위인단백질도자체적으로만보면3차원,주변세포/단백질과의관계성까지포함하면4차원적으로존재한다.DNA의염기서열과단백질의기본단위인아미노산은정보를선형적으로저장한다.하지만이처럼근본이되는선형적배치가개체의특성과생명현상의발현을전적으로규정하지는않는다.무수한DNA염기서열을품은유전체는세포핵이라는미세구조물안에규칙없이접힌채로존재한다.그접힘의상태는세포가발생하거나복제되는그때의상황아래우연히결정되는것이다.단백질역시마찬가지다.조그마한히스톤꼬리에도20~30개의아미노산이존재하며,그것은1차원,3차원,4차원이중첩된구조속에있는것이다.세포의설계도이자생명체의설계도이기도한유전체의30억염기쌍(인간의경우)가운데유전자는약2만개로유전체의2%에불과하다.생물은알짜배기정보만을유전자로보관하여진화해왔다.너무많은유전자는관리비용을증가시키고위험부담을높인다.일단필수적인유전자들이활약하여발생의기초를마련한후로는상황에맞추어필요한단백질들이소환되어해야할일을수행한다.저자의말대로세포를쪼개고해체해온생물학은근본적으로환원주의적연구라고할수있다.한데그런생물학이삼백년가까이연구한결과를보면생물과생명현상은유전자를오롯이원인으로삼을수없는다차원적인본질을드러내보이는듯하다.