나와우리가족의이야기알츠하이머병
한국에서치매를앓고있는60세이상환자는약77만명이다(<2016전국치매역학조사>,중앙치매센터).인구고령화에따라환자의수는빠르게늘어2039년에는200만명이치매를앓을것으로예측된다.전체치매환자가운데알츠하이머병에걸린것으로추정되는비율은74.4%로가장많은비중을차지한다.
인지능력과운동능력이떨어진환자는24시간간병이필요하다.간병에필요한노력과시간과돈은환자가족을넘어서사회에부담을준다.치매환자와관련해발생한직간접적비용은2013년11조7,000억원정도였는데,2040년이되면34조2,000억원까지올라갈것이라고한다(2014년국회예산정책처).참고로2018년건강보험예산은70조원을약간넘는수준이다.
알츠하이머병치료제가절실히필요한상황이지만아직실패를반복하고있다.이책은‘실패에대한집중분석과과감한전망’에무게를실었다.지난20여년동안진행된퇴행성뇌질환,특히알츠하이머병치료제신약개발에서가장중요했던실패들을살펴본다.실패를분석하는이유는단순하면서도강력하다.똑같은실패를하지않으면성공이기때문이고,실패를공개하는것으로성공의가능성을높이는것이과학이기때문이다.
책은모두11장으로이루어져있다.1장과2장에서는가장최근의알츠하이머병신약개발실패사례를살펴본다.과학에서실패는성공하기직전을뜻한다.차분하게실패를살펴보며,차분하게앞으로의길을전망한다.3장,4장,5장은새롭게시작하는알츠하이머병신약개발에서갖추어야할조건들을살펴본다.1장과2장이지금까지의이야기였다면,3장,4장,5장은지금부터의이야기다.6장,7장,8장,9장은주목받고있는알츠하이머병신약개발의쟁점을다룬다.새로운치료메커니즘,최신과학기술,알츠하이머병에대한프레임의전환,그리고가장빠르게눈앞에나타날수있는주목할만한아이디어를검토한다.10장에서는글로벌제약기업의알츠하이머병신약개발전략을살펴보며,11장에서는간단한용어와개념을해설한다.
아밀로이드가설
1장에서는지난20여년동안알츠하이머병치료제개발의원동력이었던‘아밀로이드가설(AmyloidCascadeHypothesis)’과그에따라진행된신약개발의개요를살펴본다.1992년존하디(JohnA.Hardy)와제럴드히긴스(GeraldA.Higgins)가<<사이언스(Sceince)>>에아밀로이드가설을발표한다.알츠하이머병환자뇌에서는아밀로이드베타단백질이많이발견된다.존하디와제럴드히긴스는아밀로이드베타단백질자체에독성이있으며,아밀로이드베타단백질이뭉친플라크가알츠하이머병환자에게나타나는인지능력저하등의원인이라고보았다.아밀로이드베타단백질플라크가신경세포사이에쌓이면서신호전달을막으면,기억도판단도운동도막힌다는것이다.
아밀로이드가설에따르면이미만들어진아밀로이드베타단백질을없애거나아밀로이드베타단백질을만드는효소를억제하면알츠하이머병을치료할수있을것이었다.2018년1월기준미국임상정보사이트(clinicaltrials.gov)에는모두112개의아밀로이드베타단백질관련임상시험이등록되어있다.대부분바이오젠(Biogen),로슈(Roche),일라이릴리(EliLilly)등전세계적규모의대형제약기업들이진행하는임상시험이다.실패했던임상시험까지세면그수는더늘어날것이다.
임상시험에서환자의뇌속아밀로이드베타단백질을없애는데성공하기도했지만,환자의인지능력등이유의미하게회복된경우는없었다.이로인해아밀로이드가설을포기할때가되었다는주장이나오지만저자의분석은조금다르다.여전히알츠하이머병과직접적으로연결할수있는인자로는아밀로이드베타단백질을압도하는것은없다.다만알츠하이머병의메커니즘을구조적으로들여다보지않고,아밀로이드베타단백질을단순히없애는데만집중했던것이문제라고분석한다.환자의인지기능에문제가생기고있다는사실이파악되는시점에는이미환자의뇌에아밀로이드베타단백질이가득차있다는것을고려하면,그동안증상이회복되는것을기대하기힘든지점에서아밀로이드베타단백질을없애려는노력에집중했다는것이다.그럼에도저자는신약개발제약기업과바이오테크들이아밀로이드가설을서둘러포기하기보다는,아밀로이드베타단백질을없애는치료가가능한초기환자가운데임상시험대상자를찾아내는것에집중할것을제안한다.
성공에가장가까워진실패,아두카누맙
2장에서는아밀로이드가설을바탕으로가장주목을받았지만,가장최근에,가장커다란규모로실패한바이오젠의신약후보물질‘아두카누맙(Aducanumab)’을살펴본다.아두카누맙은알츠하이머병환자뇌속에있는아밀로이드베타단백질에결합하게끔설계하고만든항체다.뇌속면역세포인미세아교세포(microglia)는아두카누맙을인지하는데,미세아교세포는이렇게인지한아밀로이드베타단백질을먹어치운다(대식작용).결과적으로아밀로이드베타단백질을없앨수있다.
아두카누맙은임상시험에서아밀로이드베타단백질을없애는데성공했다.그러나알츠하이머병환자의인지능력을되돌리지못했고,임상시험과정에서환자의뇌가붓는심각한부작용도나타났다.2019년3월아두카누맙의공식적인실패발표가있었다.아두카누맙에대한기대가얼마나컸는지는,임싱시험실패발표후시장에서의반응으로증명되었다.아두카누맙실패발표다음날,연구를주도한바이오젠과파트너였던에자이의시가총액265억달러가사라졌다.
아두카누맙은거의13년동안진행된프로젝트였다.아밀로이드가설에따른치료메커니즘을설계하고,효과적인후보물질을찾아냈으며,꾸준하게임상시험을진행해,결국아밀로이드베타단백질을없애는데까지성공했다.저자는이런노력에먼저박수를보내야한다고말한다.그리고가능성을확인해야한다고이야기한다.만약치료제개발의메커니즘이좀더정확하고정교해진다면,신약개발연구자들이결국치료제를개발해낼수있을것이라는가능성이다.결국아밀로이드가설에가장충실한치료제후보물질인아두카누맙을만들어냈던것처럼말이다.
빨리찾으면좋은것이아니라
빨리찾아야고칠수있다
3장조기진단(EarlyDiagnosis)은퇴행성뇌질환,특히알츠하이머병치료제신약개발의프레임을바꾸는첫번째주제에대한이야기다.환자가인지기능에이상을느껴병원을찾으면신경과전문의는환자와보호자를면담하고문진해알츠하이머병여부를판단한다.이때사용하는도구가이책부록에실려있는간이정신상태검사(mini-mentalstateexamination,MMSE)와치매임상평가척도박스총점(clinicaldementiaratingscalesumofboxesscores,CDR-SB)이다.
그런데이런과정을거쳐알츠하이머병으로최종진단을받은환자의30%정도는알츠하이머병이아니다.이는알츠하이머병신약개발에서중요한문제다.알츠하이머병임상시험에알츠하이머병환자아닌사람이최대30%나참여할수있으며,정확한임상시험데이터가나오는것을방해하기때문이다.문제는여기서멈추지않는다.환자가병원을찾는것은인지기능에이상을느낄때다.그런데환자가인지기능에이상을느낄때는이미환자뇌속에아밀로이드베타단백질이가득쌓여있어,치료할수있는시기를놓친상태다.
알츠하이머병은진단조차쉽지않은상황이지만,저자는조기진단의필요성을주장하고가능성을제시한다.근거는국제적인공신력을지니는규제기관의입장변화와과학기술의발전이다.미국FDA와유럽EMA는2018년을기점으로그동안의인지기능저하라는증상중심기준이아닌,알츠하이머병에걸린것으로추정되는대상자에게일어나는분자수준의병리적변화를임상시험기준으로적용한다고발표했다.3장은이런규제기관의입장변화에관한맥락을살피면서뇌척수액,혈액,아밀로이드전구펩타이드,혈뇌장벽손상정도,타우단백질,신경미세섬유경쇄등을이용한조기진단기술의발전현황과발전가능성을살펴본다.
바이오마커
4장은바이오마커(Biomarker)다.바이오마커는생리·화학적현상과질환상태를정량화·수치화할수있는모든생체내지표를말한다.예를들어심혈관질환에서대표적인바이오마커는혈압과콜레스테롤이다.미국FDA는1992년신약개발임상시험에바이오마커개념을처음으로인용했지만,알츠하이머병분야에서는아직바이오마커가적용되지못하고있다.
저자는4장에서키트루다?나비트락비?같은항암신약개발에서바이오마커가어떤식으로활용되었는지살펴보면서,이를알츠하이머병치료제신약개발에적용할수있는방법을탐색한다.예를들어‘속도’는기존의알츠하이머병에대한프레임을바꾸는바이오마커가될수있다고소개한다.아밀로이드베타단백질이알츠하이머병환자의뇌속에특징적으로나타나는병리인자인것은틀림없다.그러나인지기능이일상생활에지장을줄만큼떨어지지않는일반적인노화과정에서도아밀로이드베타단백질은나타난다.이런현상을검토하던연구자들은‘속도’를살펴보았다.아밀로이드베타가얼마나빨리쌓이느냐에따라알츠하이머병이되기도하고안되기도한다면,이것은바이오마커로활용할가치가있는것이다.
바이오마커는증상이나타나지않았지만알츠하이머병에걸릴위험이있는환자의조기진단,신약개발과정에서임상시험대상자선별과최적의임상시험조건마련,환자맞춤형치료제선별과효과적인처방등의모든분야에서활용될수있다.4장에서는퇴행성뇌질환치료제신약개발에바이오마커개념을적극적으로도입하는것으로주목받는미국바이오테크‘디날리테라퓨틱스’의사례를살펴보기도한다.
환자의뇌를열어보지않고
눈으로확인하는방법
5장은2019년현재기준가장현실적인바이오마커로평가되는양전자방출단층촬영(PositronEmissionTomography,이하PET)을살펴본다.PET는방사성물질을환자에게투여해,몸속에서일어나는특정생리·화학적현상을측정하는검사법이다.현재PET는암세포가어디에어떻게분포하고있는지영상으로확인하는데주로사용된다.포도당과비슷한구조의물질에방사성물질을처리해환자몸속에투여하면,정상세포보다영양분을많이쓰는암세포주위로몰려간다.이때방사성물질이방출하는방사선을감지해영상으로만들면암세포의분포를확인할수있다.그런데우리몸에서대표적으로영양분을많이쓰는곳이뇌다.PET의아이디어를활용하면뇌속상태를확인할수있고,바이오마커로쓸수있다.
현재알츠하이머병바이오마커로사용하는대표적인방법은뇌척수액검사다.뇌를감싸서보호하고있는뇌척수액에는알츠하이머병과관련된여러물질이섞여있다.이를분석하면환자의상태를확인할수있다.그러나뇌척수액은검출이어렵다.환자척수에주사바늘을찔러넣어뇌척수액을추출하는데,나이가많은대상자에게자주실시할수없고부작용도있다.PET는방사성물질(PET추적자)을정맥주사로투여하고1~2시간정도기다려,약30분간촬영하는것으로충분하다.5장에서는현재연구되고있는PET의현황을살펴본다.
아밀로이드가설다음은타우
6장에서는타우(Tau)단백질에대한연구를살펴본다.타우단백질의원래역할은뉴런의모양을유지하는것이다.보통의세포들은둥그런공모양을하고있다.공모양의장점은세포안에서물질을전달할때거리가짧다는것이다.그런데뉴런은전선처럼길쭉한모양을하고있다.전선처럼길쭉한모양은뉴런과뉴런사이의신호전달에는유리하지만,이런모양을유지하기위해서는별도의구조가필요하다.건축현장에세워지는비계와비계를연결하는클램프처럼구조를지탱하는장치가필요한데,타우가바로그런역할을한다.즉타우에문제가생기면뉴런의구조가무너지기시작하고,신호전달이원활해지지않고,해당부위의뇌기능이저하된다.
